Hemokromatoza je prekomerna ili abnormalna akumulacija gvožđa u parenhimskim organima koja dovodi do toksičnosti organa. To je najčešće autozomni recesivni genetski poremećaj, a uzrok je uglavnom teško prezasićenje organizma gvožđem.
Pacijenti koji imaju hereditarnu (naslednu) hemokromatozu mogu biti asimptomatski i to u 75 % slučajeva ili se kod njih mogu prikazati generalni znakovi kao i znakovi i simptomi koji su u vezi sa organima.
Rani simptomi uključuju težak i jak zamor, impotenciju, artralgiju. Najčešći znak u trenutku prezentacije bolesti jesu hepatomegalija, pigmentacija kože (bronzana) i artritis.
Klinička manifestacija hemokromatoze uključuje sledeće stavke:
- bolest jetre (hepatomegalija, 13 %, ciroza, 13 %, obično u uznapredovalom stupnju);
- koža postaje bronzane boje ili se pojavljuje hiperpigmentacija (70%);
- dijabetes melitus (48 %);
- artropatija;
- amenoreja, impotencija, hipogonadizam;
- kardiomiopatija;
- osteopenija i osteoporoza;
- opadanje kose;
- koilonihija (nokti koji liče na kašiku).
Uglavnom se dijagnoza hematokromatoze bazira na kliničkim karakteristikama bolesti. Kod većine pacijenata nema simptoma ili su dijagnostikovani kada se povišeni nivoi seruma gvožđa primete na rutinskoj laboratorijskoj analizi krvne slike.
Laboratorijske studije koje se koriste u proceni sumnje na hematokromatozu uključuju sledeće:
- genetsko testiranje;
- nivoe saturacije transferina;
- analizu seruma feritina u krvi;
- koncentraciju gvožđa u jetri.
Na EKG-u se često otkrije supraventrikularna aritmija.
Snimanje
Radiografija grudnog koša i ehokardiografija (ultrazvuk srca) mogu biti od pomoći u proceni pacijenata sa hemokromatozom i srčanim oboljenjem.
CT skener nije osetljiv niti specifičan za otkrivanje blagog prezasićenja jetre gvožđem. Magnetna rezonanca može biti osetljivija nego CT sken, ali ovaj modalitet nije validiran kao dijagnostički test koji bi pomogao u potvrđivanju hemokromatoze. Kvantifikacija hepatičkog gvožđa magnetnom rezonancom može biti od pomoći.
Sledeće procedure se mogu koristiti za procenu pacijenata sa hemokromatozom:
- dijagnostička endoskopija;
- biopsija kože;
- biopsija jetre, sa biohemijskom determinacijom koncentracije hepatičkog gvožđa, izračunavanje indeksa hepatičkog gvožđa i histološka procena sa bojenjem gvožđa.
Indikacije za biopsiju jetre
Biopsija jetre kod hereditarne hemokromatoze može se ograničiti na one pacijente sa visokom verovatnoćom teške fibroze ili ciroze.
Neke smernice uključuju sledeće indikacije:
- svi homozigoti sa kliničkim dokazima oboljenja jetre;
- svi homozigoti sa serumom feritina većim od 1.000 ng/ml;
- svi homozigoti stariji od 40 godina sa drugim faktorima rizika za oboljenje jetre.
Šta leži u osnovi hemokromatoze?
Kao što je već rečeno, hemokromatoza je abnormalna akumulacija gvožđa u parenhimskim organima, što dovodi do toksičnosti organa. Ovo je najčešća nasledna bolest jetre kod belih osoba i najčešći autozomni recesivni genetski poremećaj.
U HFR genu su opisane dve mutacije. Prvi, C282Y, obuhvata supstituciju tirozina za cistein na poziciji aminokiseline 282. Kod drugog, H63D, asparaginska kiselina zamenjuje histidin na poziciji 63.
S druge strane, sekundarna hemokromatoza je uzrokovana poremećajem eritropoeze i lečenjem nekih bolesti transfuzijom krvi. Posle oštećenja transfuzionih eritrocita od strane makrofaga, gvožđe oslobođeno od hema se akumulira u telu (u jetri, srcu, koži).
Sekundarna hemokromatoza je uglavnom indukovana bolestima eritropoeze, uključujući talasemiju, anemiju srpastih ćelija, X-vezanu sideroblastičnu anemiju, deficijenciju piruvat kinaze, naslednu sferocitozu i kongenitalnu diseritropoetsku anemiju.
Patofiziologija
Nasledna hemokromatoza je poremećaj odraslih koji predstavlja grešku u metabolizmu gvožđa, a koju karakteriše neadekvatno velika apsorpcije gvožđa koja rezultira progresivnim prezasićenjem gvožđem. Organi koji su uključeni u ovo su jetra, srce, pankreas, hipofiza, zglobovi i koža.
Mutacije najmanje 5 različitih gena u naslednoj hemokromatozi su prepoznate kao one koje su uključene u produkciju/aktivnost hepcidina koji može poremetiti regulisanje sistemske homeostaze gvožđa.
Nedavne studije sugerišu da su novoidentifikovane heterozigotne propeptidne mutacije u morfogenetskom proteinu kostiju, koje pogađaju regulaciju transkripcije hepcidin gena, verovatno one koje utiču na kasni početak prekomernog gomilanja gvožđa kod pacijenata sa naslednom hemokromatozom.
Višak gvožđa je opasan, jer proizvodi formiranje slobodnih radikala. Prisustvo slobodnog gvožđa u biološkom sistemu može dovesti do rapidnog formiranja štetnih reaktivnih metabolita, kao što su hidroksilni radikal i superoksidni radikal. To može dovesti do stvaranja rascepa DNK, oštećene sinteze proteina i oštećenja integriteta ćelija, kao i do proliferacije ćelija, a to dovodi do povrede ćelija i fibroze.
Poremećaj homeostaze gvožđa takođe je povezan sa podložnošću na zarazne bolesti. Studije koje su obavljene na miševima, pokazale su atenuirani inflamatorni odgovor indukovan lipopolisaharidom i salmonelom. Sekrecija faktor-alfa nekroze tumora i interlukina putem makrofaga je smanjena.
Međutim, feroporin, izvoznik makrofaga gvožđa, bio je regulisan. Ovaj fenomen je povezan sa prisustvom smanjenog nivoa gvožđa u makrofagima. Zbog toga je prijavljeno da nivo gvožđa u makrofagima igra regulatorsku ulogu u inflamatornom odgovoru.
Dnevni gubici gvožđa i apsorpcija
Odrasli ljudi su u stanju da očuvaju konstantan nivo gvožđa u organizmu efikasnom konzervacijom, održavajući rigoroznu kontrolu nad apsorpcijom kako bi balansirali gubitke. Odrasla jedinka izgubi u proseku 1 mg gvožđa dnevno, uglavnom u deskvamoznom epitelu i kroz sekrecije iz creva i kože. Tokom perioda polne zrelosti, zdrava žena izgubi još neki miligram gvožđa na dnevnoj bazi kroz menstrualno krvarenje (40 ml gubitka krvi) i približno 500 mg sa svakom trudnoćom.
Pored toga, normalna dnevni gubitak kroz fekalije je oko 0.7 ml krvi (od toga 0.3 mg gvožđa). Samo mala količina gvožđa se izluči kroz urin (manje od 0.1 mg/d).
Kod zdravih odraslih osoba, gubici se izbalansiraju apsorpcijom gvožđa kroz normalnu ishranu (1-2 mg) kako bi se održala relativno konstantna količina gvožđa u organizmu tokom života. Iako je izlučivanje kvantitativno važno kao i apsorpcija u održavanju balansa gvožđa, apsorpcija obično igra aktivniju ulogu u regulaciji.
Kod nasledne hemokromatoze javlja se disregulacija apsorpcije intestinalnog gvožđa, gde gvožđe nastavlja da bude efikasno apsorbovano uprkos činjenici značajnog povećanja skladišta gvožđa u organizmu.
Nedostatak hepcidina
Otkriveno je da sve vrste hemokromatoze potiču iz iste metaboličke greške, a to je poremećaj tendencije konstantnosti cirkulatornog gvožđa. Prekomerno zasićenje gvožđem je nađeno kod pacijenata sa mutacijama gena koji kodiraju hemojuvelin.
Ove promene koreliraju sa smanjenim nivoom hepcidina. Hepcidin je ljudski antimikrobski peptid koji se sintetiše u jetri i igra ključnu ulogu u smanjivanju otpuštanja gvožđa od strane enterocita i makrofaga (inhibiraju apsorpciju gvožđa u crevima i mobilizaciju gvožđa od strane hepatičkog skladišta). Degradacija ćelijskog izvoznika gvožđa izazvana hepcidinom je mehanizam inhibicije efluksa ćelijskog gvožđa. Odsustvo ovog peptida je povezano sa teškim, ranim fenotipom za isporuku gvožđa.
Fizički pregled
Pacijenti sa naslednom hemokromatozom mogu biti asimptomatski ili kod njih mogu biti prisutni opšti ili neki znaci i simptomi povezani sa organima.
Simptomi hemokromatoze obično počinju između 30. i 50. godine, ali se mogu javiti i mnogo ranije u životu. Većina pacijenata nema simptome i hemokromatoza se detektuje na rutinskoj analizi krvne slike kada se zabeleži povišen nivo gvožđa.
Rani simptomi uključuju jak zamor, impotenciju i artralgiju. Zamor i artralgija su najčešći simptomi koji dovode do toga da pacijent poseti lekara. Najčešći znaci u vreme prikaza bolesti su hepatomegalija, pigmentacija kože i artritis.
Kliničke manifestacije uključuju sledeće:
- bolest jetre (hepatomegalija, 13 %, ciroza, 13 %, obično u kasnom stadijumu bolesti);
- koža dobija bronzanu boju ili hiperpigmentaciju (70 %);
- dijabetes melitus (48 %);
- artropatija;
- amenoreja, impotencija, hipogonadizam;
Oboljenje jetre
Abnormalnosti funkcije jetre se javljaju kod 35-75 % pacijenata. Među simptomima vezanim za jetru, hepatomegalija se viđa kod više od 95 % pacijenata i može biti povezana sa znakovima hronične bolesti jetre, kao što su abdominalni bol i kožni stigmati bolesti jetre (palmar eritema, pauk angioma ili žutica), i lošom funkcijom jetre (ascites ili encefalopatija). Desni gornji kvadrant je osetljiv sa hepatomegalijom ili splinomegalijom.
Ciroza je posledica progresivne depozicije gvožđa u parenhimi jetre i to je jedna od najčešćih manifestacija bolesti oštećenja tkiva izazvanog hemokromatozom. Ciroza se može iskomplikovati rakom jetre godinama posle. Ovo stanje je takođe najčešći uzrok smrti kod pacijenata sa naslednom hemokromatozom.
Prijavljena je reverzibilnost ciroze nakon uklanjanja gvožđa, obično rano u toku oboljenja jetre, takođe je zabeleženo reverzalno napredovanje bolesti jetre.
Hiperpigmentacija ili dobijanje bronzane boje kože
Kombinacija skladištenja gvožđa i melanina izaziva da koža postane bronzane boje ili hiperpigmentisana i to je tipična karakteristika ove bolesti. Klasična trijada ciroze, dijabetesa melitusa i pigmentacije kože se pojavljuje u kasnoj fazi bolesti, kada je ukupan telesni sadržaj gvožđa 20 g.
Dijabetes melitus – šećerna bolest
Dijabetes, koji obično zahteva insulinsku terapiju, pojavljuje se zbog progresivne akumulacije gvožđa u pankreasu. Oštećenja su izgleda relativno selektivna za beta ćelije pankreasa. Većina pacijenata sa hemokromatoznim dijabetesom imaju druge znakove hemokromatoze, kao što su bolest jetre i pigmentacija kože.
Dijabetes melitus se može videti kod 30-60 % pacijenata sa naslednom hemokromatozom. Zbog toga se mogu konstatovati poliurija, polidipsija i visoki nivoi krvi i glukoze u urinu. Tip mutacija za naslednu hemokromatozu, nivo feritina ili prisustvo ciroze nisu bili predvidljivi za razvoj dijabetes melitusa. Kod većine pacijenata, insulinske potrebe ili nivo glukoze nisu bili pod uticajem smanjenja gvožđa.
Artropatija
Artropatija se javlja zbog akumulacije gvožđa u tkivima zglobova. Povezuje se sa karakterističnim radiološkim nalazima.
Amenoreja, impotencija, hipogonadizam
Amenoreja, gubitak libida, impotencija i simptomi hipotiroidizma mogu se videti kod pacijenata sa naslednom hemokromatozom. Iako se amenoreja može javiti kod žena, ona je manje česta od hipogonadizma kod muškaraca.
Hipogonadizam je najčešća endokrinološka abnormalnost koja uzrokuje smanjen libido i impotenciju kod muškaraca. Obično je to zbog hipofizne depozicije gvožđa. Primarni hipogonadizam se verovatno javlja i zbog testikularne depozicije gvožđa, ali je mnogo manje uobičajen.
Kardiomiopatija
Produžena kardiomiopatija je obeležena razvojem srčane insuficijencije i poremećajem provodljivosti.
Druge manifestacije
Osteopenija i osteoporoza, kao i gubitak kose i koilonihija mogu se javiti kod pacijenata sa hemokromatozom. Kod pacijenata sa naslednom hemokromatozom, 25 % ima osteoporozu, dok 41 % ima osteopeniju. Osteoporoza je nezavisna od genetske pozadine i povezana je sa hipogonadizmom, povećanjem alkalne fosfataze, povećanjem telesne težine i prekomernim zadržavanjem gvožđa.
Delimičan gubitak kose je evidentan kod 62 % pacijenata. Pubična regija je najviše pogođena, mada se totalni gubitak dlaka na telu vidi kod 12 % pacijenata.
Lečenje
Cilj lečenja kod bolesnika sa prekomernim nagomilavanjem gvožđa jeste da se gvožđe ukloni pre nego što proizvede ireverzibilno oštećenje tkiva. Ovo se postiže putem helacije ili venesekcije, u zavisnosti od osnovnog uzroka.
Pošto se može očekivati normalan životni vek ako se sa smanjenjem nivoa gvožđa započne pre razvoja ciroze, kliničke sumnje i rana dijagnoza su od suštinskog značaja.
